W221 facelift, tuntud ka kui Mercedes-Benz S-Class W221, võeti esmakordselt kasutusele 2009. aastal eelmise S-klassi mudeli värskendatud versioonina. Uuendus tõi kaasa mitmesuguseid muudatusi nii sõiduki välis- kui ka sisemusse, andes sellele kaasaegsema välimuse ja tunde.
Esimene Põhja-Ameerikas ja Jaapanis välja antud mudel W221 oli S550 (väljaspool Põhja-Ameerikat nimetatakse S500-ks), S600 saabus järgmisel kevadel. USA-s 2010. mudeliaastal uuendati S-klassi keskpaigas kogu mudelisari -2009 uue S400 hübriidversiooniga.
Üks silmapaistvamaid muudatusi oli uuendatud esivõre, mis sai rohkem väljendunud ja nurgelisema kuju. Uuenduse said ka esituled, lisavarustusena on saadaval LED-valgustus. Muud välised muudatused hõlmasid esi- ja tagumiste kaitseraudade, külgmiste ääriste ja peeglite ümberkujundamist.
Auto sisemusse tõi facelift mitmeid uusi funktsioone ja tehnoloogiaid. Üks tähelepanuväärsemaid täiendusi oli uue teabe- ja meelelahutussüsteemi lisamine, millel oli suur ekraan ning hulk uusi funktsioone ja juhtnuppe. Muud interjööri uuendused hõlmasid uusi istmematerjale ja mitmeid uusi turvaelemente, nagu sõidurajalt kõrvalekaldumise hoiatus ja adaptiivne püsikiiruse hoidja.
Kokkuvõttes oli W221 ilmemuutus S-klassi valiku oluline uuendus, tuues niigi muljetavaldavale sõidukile hulga uusi funktsioone ja täiustusi. Tänapäeval on auto endiselt populaarne luksusautode entusiastide seas ja seda peetakse jätkuvalt Mercedes-Benzi mudelivaliku üheks ikoonilisemaks sõidukiks.
